Après avoir reçu sa formation initiale au Centre de Formation Lyrique de l'Opéra de Paris, Isabelle Cals commence une carrière de mezzo-soprano. Elle a chanté à l'Opéra de Paris, et à La Scala, au Théâtre des Champs-Elysées, au Capitole, à la Monnaie de Bruxelles, aux Chorégies d'Orange, ainsi qu'au Teatro Regio de Turin, à Lausanne et à Genève.

Parmi des exemples représentatifs de son répertoire figurent Carmen (Mercedes, Carmen), L'Enfant et les Sortilèges (La Chatte, la Bergère, L'Ecureuil, L'Enfant), Don Carlo (Tebaldo), Roméo et Juliette (Stephano), Faust (Siebel), et La Clémence de Titus (Sesto). Isabelle Cals a fait évoluer ensuite son répertoire lyrique vers un registre plus élevé : Les Contes d'Hoffmann (Giulietta) à Strasbourg et Graz en Autriche, Beatrice et Benedict (Beatrice) à Paris (Châtelet, John Nelson) et, à Lausanne, Benvenuto Cellini (Ascanio) avec le London Symphony Orchestra.

Elle s'est également produite au Festival de Salzburg avec l'Orchestre de Paris, l'Opéra National du Rhin, et elle a chanté le rôle de Marguerite dans La Damnation de Faust à Riga, celui de Mélisande dans Pelléas et Mélisande à Bordeaux, Caen, et Toulon. A Covent Garden elle a incarné Thérèse Raquin de Tobias Picker, et interprété le rôle-titre dans La Belle Hélène à Metz. Elle a également prêté sa voix à plusieurs récitals de chansons françaises, notamment au Nagaoka Lyric Hall, à l'Opéra de Metz, à l'Opéra de Lille avec Antoine Palloc et à l'Académie Poulenc avec Christian Ivaldi.

Isabelle Cals a enregistré Benvenuto Cellini (Ascanio) avec le London Symphony Orchestra dirigé par Sir Colin Davis (2007), Mercedes dans Carmen pour EMI (2003) sous la direction de Michel Plasson, Les Troyens (Ascagne) avec le London Symphony Orchestra et Sir Colin Davis (2001), Manon (Javotte) à l'Opéra de Paris sous la direction de Jesus Lopez-Cobos et Thaïs (dans le rôle de Myrtale) pour Decca (2000) sous la direction d'Yves Abel. Isabelle Cals est titulaire d'un prestigieux diplôme de relations internationales et d'une maîtrise de chinois obtenue à l'institut INALCO.