Né le 19 août 1953 à Brunico, son enfance à Rome est marquée par deux passions : le cinéma et le water-polo.

A la sortie du lycée, il achète une caméra Super 8 avec laquelle, en 1973 et tourne deux courts métrages : La sconfitta, storia e crisi di un giovane militante et Pâté de bourgeois, sur des amis désabusés et un couple en crise. Ces deux courts métrages marquent déjà les débuts officiels dans le monde du cinéma, en participant à la Mostra de Venise.

En 1976, il sort son premier long métrage, toujours en Super 8, Io sono un autarchico, dans lequel le personnage de Michele Apicella, son alter ego dans de nombreux films ultérieurs, fait sa première apparition. -et remporte un grand succès auprès du public et de la critique.

En moins de deux ans sa popularité franchit les frontières nationales, conquérant le public français, avec Ecce bombo (1978), en compétition au Festival de Cannes. L'accueil du public est énorme, Ecce bombo est un véritable succès commercial.

1981 est l'année de Sogni d'oro, qui remporte le Grand Prix spécial du Jury présidé par Italo Calvino à la Mostra de Venise. Ils marquent l'affirmation internationale définitive de Bianca en 1983 et de La messa è finita en 1985, avec lesquels elle remporte l'Ours d'argent à Berlin et connaît un succès dans toute l'Europe.

En 1986, il fonde Sacher Film avec Angelo Barbagallo. Le premier film produit est Notte italiana de Carlo Mazzacurati, présenté en 1987 à Venise ; l'année suivante, c'est au tour de Domani accadrà, la première œuvre de Daniele Luchetti.

En 1989 sort Palombella rossa, et en 1990 son premier documentaire, La cosa, sur le débat interne du Parti communiste italien.

En 1991 naît le cinéma Nuovo Sacher, point de référence pour la distribution de films de qualité depuis.

Dear Diary, de 1993, son septième long métrage, est un énorme succès, remportant, entre autres, le Ruban d'Argent, le Prix du Meilleur Réalisateur à Cannes, le David di Donatello et le Prix de la Critique à Berlin.

En 2001 paraît La stanza del figlio, Palme d'or au Festival de Cannes.

Du côté politique, Moretti a fait entendre sa voix, descendant dans la rue avec l'intention de réveiller une gauche endormie, donnant vie au mouvement dit "girotondini". En 2006 sort Il Caimano dans lequel il a appelé l'acteur de théâtre Elio De
Capitani pour jouer Silvio Berlusconi.

Avec Habemus Papam en 2011 Nanni revient en compétition cannoise. En 2015 c’est Mia madre avec Giulia Lazzarini.

En 2021 sort Tre piani et, en 2023, il signe sa première mise en scène pour le théâtre.