En 1998, Mitchell écrit Hedwig and the Angry Inch. Le spectacle, ainsi que le film qui suit, sont des succès remarqués et deviennent cultes. Mitchell joue aussi dans la version musicale de The Secret Garden ainsi que dans Hello Again, pour lequel il est nommé au Drama Desk en 1994.

Après le succès de Hedwig, pour lequel il remporte un Teddy Award à la Berlinale, Mitchell s'intéresse au financement, à l'écriture et à la réalisation du film Shortbus dont il coécrit le scénario avec les acteurs en se référant à leur propre expérience de la sexualité. Terminé en 2006 après deux ans de casting et de tournage, le film est présenté en 2006 au Festival de Cannes.

Mitchell est également le producteur exécutif de Tarnation, un documentaire sur la vie de Jonathan Caouette. En 2005, il met en scène le clip de Filthy/Gorgeous des Scissor Sisters et la même année, il dirige le clip de First Day of My Life, des Bright Eyes.