Petit prodige de la musique il commence à écrire ses chansons alors qu'il n'a que 7 ans. À 11 ans déjà, il écrit le livret et la musique de son premier opéra : La Mort de Pierrot. En 1923, son entrée au conservatoire Giuseppe Verdi de Milan marque le début de sa carrière musicale.

En 1928, il s’expatrie aux Etats Unis et y entre au Curtis Institute of Music de Philadelphie. Il y côtoie Leonard Bernstein et Samuel Barber qui deviendront ses partenaires de travail. Il signe notamment le livret du plus célèbre opéra de Samuel Barber, Vanessa. Il signa en italien son premier grand opéra, Amelia al ballo (Amelia va au Bal). Horsmis deux autres opéras en italiens L’Île de Dieu et Le Dernier Sauvage, le reste de son oeuvre sera écrite en anglais.

Amelia al Ballo de Menotti remporte un succès tel que la NBC en commande une version audio pour la radio. The Old Maid and the Thief fut le premier travail de grande ampleur pour Menotti. Il composa ensuite des ballets, Sebastian en 1944 et un concerto pour piano en 1945 avant de revenir à son premier amour, l'opéra, avec Le Medium et Le téléphone.

Il remporte le Prix Pulitzer de musique et le New York Drama Circle Critic’s Award pour l'oeuvre musicale de l’année avec son opéra, The Consul en 1950.

En 1951, Menotti écrit l’opéra de Noël Amahl and the Night Visitors pour le Hallmark Hall of Fame.

En 1958, il fonda le Festival des deux Mondes à Spoletto en Italie, puis son équivalent en 1977 aux États-Unis.
En 1984, il reçoit le Kennedy Center Honor pour l'ensemble de sa carrière et, en 1991, est choisi comme Musicien de l’année par Musical America.