Natalie Dessay interprète Mozart (la Reine de la Nuit, Konstanze, les airs de concert…), Richard Strauss (Zerbinette d’Ariane à Naxos, Sophie du Chevalier à la rose, Aminta de La Femme silencieuse), mais c’est le répertoire français qui a marqué ses débuts avec Olympia des Contes d’Hoffmann à l’Opéra national de Paris et Lakmé à l'Opéra Comique. Elle interprète Le Rossignol de Stravinsky au Théâtre du Châtelet et à Berlin, Ophélie (Hamlet) au Grand Théâtre de Genève, au Capitole de Toulouse, au Théâtre du Châtelet, au Covent Garden de Londres et au Liceu de Barcelone, Zerbinette au Metropolitan Opera de New-York et à l’Opéra national de Paris.

Elle aborde ensuite le bel canto (Amina de La Somnambule à Lausanne, Bordeaux et à la Scala de Milan, Lucie de Lammermoor en version française à l'Opéra de Lyon). Elle interprète pour la première fois la version italienne de Lucia di Lammermoor en 2004 à l’Opéra de Chicago. Elle a également chanté le rôle-titre de Manon au Grand Théâtre de Genève, et elle a récemment fait ses débuts dans les rôles de Juliette (Roméo et Juliette de Gounod) au Metropolitan Opera de New York et Pamina (La Flûte enchantée) à Santa Fe.

Elle se produit également en concert dans un répertoire qui inclut Mozart, Strauss, Bellini, Donizetti et le répertoire français du XIXe siècle. Citons parmi ses enregistrements : Airs de Concert de Mozart, Mozart : Héroines, Airs d'Opéra Français, Lucie de Lammermoor, Orphée aux Enfers (Virgin Classics), Les Contes d’Hoffmann, La Flûte enchantée (Erato), Le Rossignol (EMI Classics).

Projets : Marie (La Fille du régiment) au Covent Garden en 2006 (production reprise à la Scala de Milan, à l’Opéra de Vienne, puis au Metropolitan Opera de New York), Manon au Liceu de Barcelone et à l’Opéra de Chicago, La Somnambule au Théâtre des Champs-Elysées (novembre 2006) et au Metropolitan Opera de New York.

A l’Opéra national de Paris : Madame Herz/ Zaïde (Le Directeur de théâtre, 1991), Olympia (Les Contes d’Hoffmann, 1992, 2000), le Rossignol (Le Rossignol de Stravinski, 1999), la Reine de la nuit (La Flûte enchantée, 1999, 2001), Morgana (Alcina, 1999), Hébé/ Fatime/ Zima (Les Indes galantes, 1999), Zerbinetta (Ariane à Naxos, 2003), Lucia (Lucia di Lammermoor, 2006).